為更好地保證藥品質量，國家實施了新版GMP，將“質量源于設計”的理念引入藥品生產管理之中。為了保障無菌藥品質量，GMP要求無菌藥品灌裝應在A級環境下進行，并進行在線懸浮粒子監測及動態微生物（沉降菌及浮游菌）監測。

無菌藥品模擬灌裝試驗一般是按正常分裝程序進行無菌灌裝，同時在灌裝過程中模擬快速灌裝速度、多工作人員數量、大灌裝數量、長工作時間、常規干擾試驗和非常規干擾試驗。該工作流程明顯與“確認與驗證” 管理原則中的“確認和驗證的范圍和程度應根據風險評估的結果確認”相違背。更重要的是，這樣很容易因為考察范圍設置的不全面而被判定為模擬試驗失效。

為更好地符合驗證管理的原則和要求，本文通過分析模擬灌裝試驗的工藝驗證內涵，結合工藝驗證的工作流程，在HACCP（危害分析和關鍵控制點）評估基礎上，設置考察條件及模擬試驗的人工干預。此外，提出了一種在線直接取樣的灌裝機技術，用于評估灌裝過程的無菌性能及污染狀況。

1.模擬灌裝試驗的工藝驗證內涵

GMP要求，模擬灌裝試驗應盡可能模擬常規的無菌生產工藝，包括所有對無菌結果產生影響的關鍵操作及生產中可能出現的各種干預和條件。該原則性要求構成了組織培養基模擬灌裝試驗的常規思路：盡量挖掘現有灌裝生產文件中的“條件”，納入模擬灌裝試驗方案進行考察。盡管培養基模擬灌裝試驗遵照該款要求進行，但在實施過程中往往存在缺陷。

GMP附錄一第四十七條明確指出，“無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗”。因此，本文設計按照工藝驗證要求來組織模擬灌裝試驗。同時，依據GMP第一百四十條規定，培養基模擬灌裝試驗需要運用工藝驗證的管理方法，具體的實施步驟可分四步。

無菌灌裝及模擬灌裝試驗的關鍵質量屬性

對于培養基模擬灌裝試驗來說，其唯一的質量屬性就是產品的無菌性。因此，無菌灌裝工藝的關鍵質量屬性主要包括三類。

（1）所有影響產品生產過程、物料微生物負載及消毒滅菌效果的因素都可能會影響樣品的無菌性，需要納入考察范圍。這些因素至少應包括環境及灌裝用器材的微生物負荷、滅菌操作、消毒操作、培養條件與培養時間、 藝時間間隔等。

（2）灌裝生產中可能影響微生物負載情況的操作步驟的操作情況，也需要納入試驗考察范圍，以考察其控制水平以及對樣品無菌性的影響。

（3）是否需要將GMP所要求的無菌灌裝過程中可能出現的各種干預和條件，納入模擬灌裝試驗的考察范圍，由其是否影響微生物限度或無菌性能來決定。

無菌灌裝操作步驟分解及危害評估

無菌灌裝過程的危害風險評估是確認與驗證工作的基礎，它將培養基模擬灌裝試驗的所有活動緊密聯系在一起。無菌灌裝過程的危害風險評估，應立足于灌裝生產的實際操作，結合無菌灌裝的文件管理要求，參照HACCP法來進行工藝風險評估操作。

無菌灌裝工藝的危害風險評估主要包括兩方面的工作：

（1）生產操作步驟對關鍵質量屬性（無菌性或微生物負載）的影響評估，這是模擬灌裝試驗的關注焦點。

（2）GMP管理的一個主要任務是控制藥品風險，GMP明確要求控制的風險包括污染、交叉污染、混淆和差錯。此外，對環境的影響和人員安全也需要關注。因此，評估對質量屬性影響的同時，需要評估生產操作步驟的風險情況。評估完成后，根據HACCP法的原則評定關鍵控制點，納入模擬灌裝試驗考察范圍的操作步驟。

模擬灌裝試驗的驗證方案

根據GMP要求，模擬灌裝試驗的考察范圍包括所有影響無菌結果的關鍵操作和生產中可能出現的各種干預及條件。驗證方案需要制定驗證考察的測試方案、檢測方法與接受標準。在評估確定模擬灌裝試驗的關鍵控制點后，需要結合生產操作的設備情況和文件的規定，擬定參數范圍、必要的人工干預、測試方法、接受標準。這些要求可在關鍵控制點評估完成后用表格設定。在有關標準數據或控制要求的地方，應清楚標注有關的文件或標準名稱及編號，以增加模擬灌裝試驗評估的科學性和可靠性。上述表格評估完成后，根據擬定的內容，設計考察試驗方案和配套的試驗記錄。

模擬灌裝試驗方案的形成

與常規工藝驗證相比，模擬灌裝試驗的特殊內容在于，在關鍵工藝控制點及關鍵工藝參數評估的過程中，要注意對該工藝操作中的條件及人工干預的設計及考察。通過對整個無菌灌裝過程的所有生產步驟進行評估和匯總，即可模擬灌裝試驗的全貌。結合HACCP法評估，培養基模擬灌裝試驗方案和生產記錄應包括：

（1）關鍵工藝控制點的評估。在灌裝全過程的操作步驟分解基礎上，通過對微生物負載或者無菌性能的影響評估，來確定工藝操作的關鍵控制點，凡可能增加微生物負荷、影響無菌性能或者有GMP風險的，均為關鍵控制點。

（2）根據關鍵控制點的操作要領和管理要求，制定具體的控制措施、工藝參數范圍、控制方法。有文件規定的，直接引用有關文件的內容。

（3）根據關鍵控制點的操作情況，列出可能影響微生物限度、無菌性能和GMP風險的人工干預，并制定人工干預的考察計劃，做好試驗記錄。

（4）根據文件要求，制定關鍵控制點生產操作的條件，制定考察計劃，做好試驗記錄。根據設計流程，按照驗證方案的要求，匯總形成詳細的試驗計劃和試驗記錄，分別形成模擬灌裝試驗的方案和批生產記錄。

2.在線取樣評估灌裝過程的污染狀況

目前，對藥品無菌生產工藝的考察與評估依賴于產品的無菌檢查和培養基模擬灌裝試驗。但是無論是哪種方式，都不能有效再現或者代表產品灌裝生產的過程，不能切實有效地評估所灌裝產品的無菌性能，產品的無菌風險較大。如何找到行之有效的灌裝產品無菌性能評估方法，這一難題始終困擾著藥品生產企業和監管部門。要實現藥品生產的全過程監控，有效評估產品實際生產過程的無菌性能，行業亟需一種可模擬灌裝生產過程的有取樣功能的灌裝機。

為了評估灌裝產品的無菌性能，行業內一般有兩個方法：

（1）為了提高灌裝生產速度，灌裝機生產廠家研制了兩組灌裝針頭同時灌裝的高速灌裝機，使產品灌裝速度得到了有效提升。通過采用計數器元件，實現了預期的取樣操作，用于取樣測定灌裝的裝量情況。

（2）同樣是無菌產品，在免洗無菌膠塞的生產過程中，既可生產大包裝產品，又能專門同步生產小包裝產品，用于產品生產和供應商評估所需的檢驗和評估，可避免在膠塞抽檢過程中對膠塞產品造成損壞，有效保證了取樣的代表性和產品的使用性能。

基于上述技術背景和管理要求，有必要設計一種能夠用于無菌藥品灌裝生產的可對微生物和微粒狀況進行取樣的灌裝機，以便于藥品無菌灌裝的生產與產品無菌性能的評估。

專利技術《一種在線取樣評估灌裝過程污染狀況的灌裝機》（專利號：201520529921.7），結合了目前兩組灌裝針頭的灌裝機模式，通過電子元件控制，使其中一組正常灌裝運行，成為A組灌裝針頭；另一組灌裝運行，但不灌裝產品，成為B組灌裝針頭。

B組所在軌道的玻璃瓶樣品因為沒有藥液，所以不進入壓塞環節，直到灌裝到設定的灌裝次數或者完成灌裝任務后，B組灌裝針頭運行，灌裝藥液后，按正常程序蓋塞并輸出。由于在A組灌裝針頭灌裝時，B組灌裝針頭也運行，兩組軌道及灌裝針頭的運行環境一致，所以設定的灌裝任務完成后，B組的灌裝結果可以有效代表產品實際灌裝過程的無菌情況。

此時，B組灌裝針頭的灌裝藥品的無菌檢驗結果可代表該生產任務的實際情況，而不是單純依賴產品生產前（或生產后）的培養基模擬灌裝試驗進行無菌保障能力（無菌保障水平）的評估。

在線取樣評估灌裝過程污染狀況的灌裝機技術可用于無菌藥液的定量灌裝設備的生產制造，可以在產品灌裝的同時獲得具有代表灌裝過程產品的微生物、 微粒污染情況的樣品，從而有效評估灌裝過程對產品質量的影響。

3.結語

本文分析了無菌灌裝過程模擬灌裝試驗的實施情況，指出了模擬灌裝試驗的本質是工藝驗證，而不是單純按照目前的法規要求，僅僅關注“人工干預和條件”，應按照工藝驗證的模式（立足于關鍵質量屬性、關鍵工藝參數）進行全面的工藝驗證設計，并進行必要的持續工藝確認。此外，提出了在線取樣評估灌裝過程污染狀況的灌裝機技術，可對灌裝過程進行全程監控和取樣，縮短企業的生產時間，節省培養基模擬灌裝試驗的成本。

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